联系方式 Contact

地址:厦门市集美区集美大道1300号

电话:15805933710

联系人:许先生

QQ:1974707632

微信:15805933710

邮件:purimag@139.com

在线QQ交谈 在线QQ交谈

搜索 Search
你的位置:首页 > 新闻动态 > 行业新闻

粪便检查的临床价值与投资价值展望

2016-7-14 0:35:42点击:

IVD领域成为投资者关注的重中之重,而粪便检查由于是最后一块没实现自动化的领域,更成为大家关注的热门;但医疗机构、经销商、创业者和投资机构都有许多疑惑。尤其在卫计委把肠癌列为筛查项目之后,关心肠癌筛查项目的投资者更多了。在此,把我的一些经验和看法与大家分享,把大家关心的问题,集中做一个讨论。不当之处欢迎批评指正。

文中提到本公司的业绩不属于自吹自擂,也不会故意贬低其他厂家的方法。仅从临床需要、检验科需求、市场角度去分析。

既然是涉及IVD领域,我们首先谈一下如何选择IVD项目?

由于我经历了从作为临床医生开化验单、判读化验单,作为检验科医生承担检验工作的同时又向临床医生介绍新的检验项目、最后又承担了创新产品研发与市场推广三个阶段的特殊经历,使我对检验医学有了一些自己的认识,在此把我个人的经验与大家分享共勉。


我们可以把检验医学分为三个阶段:

第一:研发与生产产品

第二;用产品检测标本

第三;医生判读检验报告


在这个过程中,医生是主导者,患者做什么检查是由医生决定的,对结果的判读和解决方案也是医生做出的,因此,最新的检查项目必须与临床医生有充分的交流,或者说来自临床医生对疾病诊疗的需求。你所选择的项目能够获得临床医生的认可,才能保证你项目的成功。

在选择了正确的项目之后,需要选择方法学,由于是检验人员是操作使用产品的人,该方法学应该尽量满足检验工作者的需求。

也有些创新产品是忽略第一步,直接选择成熟的项目,用更适合当时市场的方法解决问题,例如某种免疫荧光的收费高于罗氏化学发光,成本可能远低于罗氏化学发光,目前国内多数创新属于此类。也不乏一些产品用近似于伪科学的手段,例如用生化方法检查纳克水平的物质,号称灵敏度可以近似化学发光;换一个标记物或显色剂就声称是划时代的产品,更甚至偷梁换柱的也有。

对于目标客户,我们也做一个简单的分析,医疗器械质量是医疗服务质量的基础保障, A类医疗机构极端重视医疗服务质量,在选择医疗器械的时候,首先考虑产品是否能满足其较高的医疗服务质量的要求,同时也考虑知识产权等其他因素;B类医疗机构重视医疗服务质量的同事也很重视经济效益,更重视医疗器械的性价比;C类医疗机构极端重视经济效益,可能选择最便宜的医疗器械。对于一个优秀的产品,其目标客户首先是A类医疗机构,尽管最初产品有瑕疵,但还是许多有识之士积极使用并帮助企业改进产品。B类医疗机构属于争取的客户,C类医疗机构则可以翻过。


我们先回顾一下过去二年来粪便检查发生的事情。2014年春季医博会,应医药投资并购俱乐部饶春梅之邀,在深圳向同行做了《正确认识粪便检查的临床价值》报告,引起了大家强烈的反响,之所以叫正确认识粪便检查的临床价值,是因为在同行以及临床、检验界均存在一些对粪便检查不正确的认识。之后,《创业家》杂志为我撰写了专题《粪便之中有黄金》。2014年秋季医博会,我又写了《粪便检查自动化研究、应用与展望》,总结了国内外粪便检查自动研究的进展,引起了更加强烈的反响;之后,我又写了《粪便隐血试验筛查肠癌的几点问题》。文章被多家媒体转载,先后有很多专业人士找我讨论,使我也获益匪浅。

一些人看到机会也纷纷跟进甚至抄袭,导至投资者、经销商以及用户看的眼花缭乱,不识庐山真面目。


应该如何看粪便检查的市场呢?肠癌筛查当然是一个极其巨大的项目,应该属于粪便检查的一个大范畴,由于肠癌的检查还有其他方法,但用粪便检查肠癌做筛查应该具有广阔的前景。


传统的粪便检查就是我们通常所说的三大常规之一:大便常规。为什么在检验医学迅速发展的今天,大便常规检查越来越不受重视了?我们从临床的角度看,各种检查手段日益丰富,大便常规对临床诊断、医生判断病人的病情和指导治疗的贡献度越来越低,导至:

1)医生不愿意开

2)检验人员由于缺乏生物安全防护而不愿意做的现象。

3)传统的镜检局限性很大,其临床价值有限。

4)由于坐便马桶的广泛使用,患者也存在取样不方便问题。


关于粪便常规的检查要求和临床意义,大家上网都可以查的到。医学院的教科书仍然要求检验工作人员闻气味,这不应该是我们这个年代做的事情了,学生怎么会愿意学呢?在移动互联网时代,粪便常规检查仍然在沿用百年来从未改变的的方法和标准,显然不符合时代的要求了。粪便检查项目应该更多的由更加标准化、更有临床价值的指标,更符合生物安全要求的检查手段代替。


粪便检查不等于镜检

粪便中携带非常多的疾病信息,内容非常丰富,粪便检查绝不等于粪便常规,粪便常规检查所获得的信息仅仅是粪便所携带的海量信息中的沧海一粟。例如,红细胞+与红细胞+++的差别有什么临床意义?答案是没有太大的意义,对于早期肠道肿瘤的微量出血,镜检看不到红细胞,而且很少量的红细胞可能也已经被破坏;FOB(粪便隐血)与TF(粪便转铁蛋白)的临床价值远远高于红细胞检查。

白细胞+与白细胞+++之间有何区别?可以指导医生用药吗?可以帮助医生做出病原学诊断吗?而某些白细胞产生的蛋白,例如FP(钙卫蛋白)对鉴别肠易激综合征、溃疡性结肠炎和克罗恩病的诊断以及肠癌的筛查具有很高的价值,其临床价值远远高于白细胞镜检。既然白细胞镜检的价值已经不能满足当今临床的需要,何必在白细胞检查这些问题上纠结呢?为什么不把更多的资源投入到病原学诊断上?2005年,在伯明翰胃肠病年会上,确定钙卫蛋白作为非侵入性的肠道疾病标志物,用于区分炎症性肠病(IBD)和肠易激综合征(IBS),评估IBD炎症或定性及IBD年膜治愈情况。参见《钙卫蛋白与炎症性肠病》。

感染性腹泻的最主要病原分为病毒70%-80%、细菌10%、原虫10%,对于感染性腹泻的诊断,则需要全面的检查,就像甘油三脂与胆固醇,不能仅检查一项。包子铺不卖豆浆,谁会堂吃呢?

1999年世界卫生组织报告指出,“在热带和亚热带地区,土源性线虫病和血吸虫病带来的损失占全部疾病负担的40%以上”。世界卫生组织发布的17种被忽视的热带病(NTDs)中12种为寄生虫病,包括土源性蠕虫病、食源性吸虫病和囊尾蚴病等。


2005年CDC寄生虫普查推算全国有约1.29亿寄生虫感染者,多为消化道寄生虫。目前的常规检查方法,生理盐水涂片法,检出率极低,专业的寄生虫防治工作者早就摒弃了生理盐水涂片法。人群超过10%的感染率,许多省市感染率在20%以上,试问2005年时那家医院检验科粪便检查寄生虫有超过10%-20%的阳性率?是没有病人还是没查出来呢?在血吸虫疫区,一个三甲医院多年查不到一个血吸虫患者,难道真的是血吸虫被消灭了吗?究竟是检查手段有问题还是真的没病人了?造成寄生虫检出率低,漏诊率和误诊率很高的原因,既不是没有寄生虫患者了,也不是检验人员无能,绿豆粒样大小的粪便中可能一个虫卵都没有,采样采不到怎么能检查到,加上由于粪便粘稠,虫卵大部分被覆盖,不论检验人员水平有多高,看不到如何诊断?百年未变的临床检验规程要求的每个病人检查三张涂片,在目前检验科工作量巨大、收费极低的情况下,事实上无法实现。

我国有记录的人体有193种寄生虫,其中消化道寄生虫约有70种,多数患者是消化道感染,恐怕绝大对数医护人员说不出来几种,有经验的临床检验医师认识的也认不全,没经验的见了也不认识;不同类型的寄生虫则需要不同的检查方法,不可能靠一种方法、一台仪器解决所有的寄生虫问题。对检查寄生虫类检验产品的开发,可能需要根据具体的病种的特点,开发不同的产品。

还是说血吸虫,每克粪便中仅有2个虫卵的话,用生理盐水涂片是一定漏诊的,因为采样量太小,即使运气好涂到了,也看不到,因为涂层太厚。有人想当然的以为分子诊断可以解决一切,但首先要解决集卵的问题,这个问题的难度目前还是世界波级别的。目前我国肝吸虫感染者已占全球感染者的85%以上。肝吸虫感染后能引起明显的生命质量下降,其伤残权重达到0.075,与乙肝类似。国际癌症研究机构也已确定肝吸虫感染为致胆管癌的I类致癌因素。

我们在这里例举改良加藤厚涂片法检查寄生虫卵的国际标准方法,以证明寄生虫检查的复杂性。


改良加藤厚涂片法(Kato-Katz法)

1  材料的准备

1.1 塑料定量模板(统一供应):规格为30mm×40mm×1mm的聚苯乙烯模板,中央孔为圆台形,其上底直径3mm,下底直径4mm,高1mm,容积为38.75mm3;

1.2 软性塑料刮片(统一供应):两头刮片型;

1.3 尼龙绢片(统一供应):规格为80~100目,裁剪成8cm×8cm大小;

1.4 透明液的配制:取100ml蒸馏水、100ml纯甘油、3%的孔雀绿(或亚甲蓝)1ml,按此比例混合均匀;

1.5 亲水性透明玻璃纸(统一供应):规格为30mm×25mm、厚40μm,使用前需在透明液中浸泡24小时以上,使玻璃纸显示绿色或蓝色;

1.6 载玻片:规格为75mm×25.5mm,厚1.0mm~1.2mm;

1.7 其它:原始登记表、镊子、剪刀、记号笔、标本盒、吸水纸、光学显微镜和一次性手套等。

2  操作步骤

2.1 编号:每份粪样取3张载玻片进行编号(与待检粪样的编号相同);

2.2 打开待检粪样的包装,将尼龙绢片置于待检粪样上,用塑料刮片轻压尼龙绢片并在其上轻刮,使细粪渣透过尼龙绢片的微孔滤出至绢片表面;

2.3 将定量板放在载玻片中部,然后用刮片将绢片表面的细粪渣填入定量板的中央孔内,使填满全孔并抹平;

2.4 小心移去定量板,使粪样留在载玻片上;

2.5 取一张浸泡好的亲水玻璃纸,抖掉多余的浸泡液,盖在粪样上,用橡皮塞或另一块较厚的载玻片覆于玻璃纸上垂直均匀用力压制,使粪便均匀地展开至玻璃纸边缘;

2.6 待粪便透明后及时镜检。

3  结果观察

3.1将透明后的加藤片置于光学显微镜的载物台上,在低倍(10×)镜下进行镜检。镜检时仔细检查每一视野,并特别注意受精蛔虫卵与未受精蛔虫卵的鉴别。

3.2虫卵计数方法

每张涂片发现的蛔虫卵、鞭虫卵、钩虫卵、其他吸虫卵都要计数。镜检所用显微镜统一目镜为10×的镜头。由于一些地区蛔虫感染度特别重,有时一张涂片虫卵数达数千甚至数万个,计数蛔虫卵比较费时,为此对蛔虫卵计数作以下规定:每张涂片首先随意粗查几个视野,若每个视野蛔虫卵数在10个以上,可以暂不计数蛔虫卵。先读完全片各视野的钩虫卵数和鞭虫卵数等,再用定视野抽查法推算全片蛔虫卵数。具体步骤是:

3.2.1按下图分布固定抽查10个视野,并算出抽查的10个视野蛔虫卵总数;



10个视野分布图

3.2.2计算出该涂片粪膜视野数,再推算出全片蛔虫卵数。

按一定的规律,如自左而右,自上而下,再自右而左,一行接一行,一个视野接一个视野地用推行器移动涂片,数出全片粪膜视野数,则:

全片粪膜蛔虫卵总数=抽查的10个视野蛔虫卵数之和×全片粪膜视野数÷10

例:抽查的10个视野蛔虫卵数相加为366,全片粪膜视野数为78,则:

全片粪膜蛔虫卵总数=366×78÷10=2854.8≈2855

3.3 结果登记

观察的结果即时记录在原始登记表上,并及时转登附表1。

4  注意事项

4.1亲水性透明玻璃纸:使用前需全部浸入透明液中,浸泡24小时以上。

4.2把刮片上的细粪渣填入定量板时,必须填满中央孔全孔并抹平;压制涂片时尽量使粪便均匀展开至玻璃纸边缘,但应避免粪渣溢出。

4.3涂片放置时间长短是确保镜检质量的关键。一般室温25℃、75%湿度以下,涂片放置时间不宜超过2小时;若温度低,空气湿度大,涂片放置时间可适当延长。总之,涂片放置时间取决于粪样透明度,只要透明了,就应及时镜检,否则透明过渡,薄壳虫卵易变形看不清楚,会造成漏检或误判。

4.4 用椭圆孔塑料定量板,每孔所容粪便重量平均41.7mg,每片所得虫卵数乘以24,即得每克粪便的虫卵数。粪检时每片虫卵数不必乘24,填在附表1的数值为实际数的虫卵数(不乘24)。

4.5 粪样一送两检,两片全计数后取平均值。      



有人尝试用类似尿液有型成份分析的技术,用机器视觉自动筛查寄生虫,机器视觉的视野大约是人眼视野的六分之一,按照上述标准操作需要检1200-1800个以上的视野,也就是每个标本需要分析1200-1800张照片,在工业自动化技术仅能筛选30%的标准件时(例如手机屏幕划痕检测很困难,茶叶针与茶叶梗分不清),当经验丰富的高年资检验技师人工检查还不能满足对寄生虫检查的需求时,企图通过把工业自动化还不是十分成熟的机器视觉技术自动化检查形态极端复杂的寄生虫无异于古人造飞机,原理是掌握的,基础工业和配套的技术达不到。虽然医学的进步是试验的结果,但不是忽悠出来的,我们要靠真正的技术帮助医生和患者,而不是靠伪科学骗钱,靠买通一个不懂寄生虫的所谓专家忽悠炒作市场是解决不了根本问题的。生物医学工程是系统工程,一项新技术需要多年的积累,需要多学科的协作,不是某个专家说实现马上就真的实现了。尿液有形成份分析行业标准CV值为50%的时候,想自动识别复杂百倍的粪便有型成份无异于人类登太阳。不要以为星星可以看的见,就可以走着去星星家做客。人工智能AI技术的出现,使自动化镜检露出了曙光,但距离临床常规应用还是很遥远的事情,医院不可能花几百万甚至上千万买一台设备检查大便常规。围棋棋谱收集与输入相对远较寄生虫虫卵的数据库收集与输入容易的多,大家也知道Google花了多少钱。对于非专业寄生虫研究工作者,尤其一些非行业内的机器视觉研究人员,根本不可能收集到比较完整的数据库,甚至连最常见的虫种有无法收集到,更不要谈所需要的天量资金了。

由于寄生虫诊断是检验科少有的可以确诊的项目,与病理报告近似,临床对检验科误报的容忍度极低,因此,自动化识别作为探索性的研究或许是可以的,但距离临床应用,可能还需要漫长的过程。

荷兰科学家列文虎克在1673年发明了显微镜,这一年在我们中国是平西王吴三桂造反的康熙十二年,比牛顿出版《自然哲学之数学原理》还早14年,在143年之后的1816年林奈克医生发明了听诊器,1915年爱因斯坦发表广义相对论,340年多年后的我们,粪便检查相比列文虎克时代,仅仅是显微镜的放大倍数和分辨率有提高,我们需要更多的技术提高粪便检查的效率,提升粪便检查的价值。


几乎所有的临床指南在十年内都会发生很大的变化,只有检验科的粪便常规检查还在沿用在一百年前的标准,难道要继续死守下去吗?

粪便标本前处理是自动化的基础,粪便检查不等于镜检,镜检不等于生理盐水涂片法

由于粪便多是固态或半固态的标本,即使是稀水样便,也不可能和血液标本、尿液标本一样直接用于检查,必须进行前处理,血尿标本也存在前处理的问题,只是简单一些罢了。由于粪便标本的多态性,因此粪便标本前处理就成为了粪便自动化检查的前提,不能解决粪便标本的前处理,自动化就无从谈起。


粪便标本的前处理应该是多种模式的

许多人疑惑粪便前处理究竟哪种模式好,该采用哪种模式?

首先应该根据检查项目和相对应的检查技术的需要而确定,不同的技术方案对前处理方法要求肯定不一样。例如这个项目使用的是化学发光技术检测某些指标,则应该根据化学发光方法学的要求进行粪便前处理;如果是分子诊断的项目,则必须满足分子诊断的要求,以此类推。

其次是否经济适宜,既然是前处理,不能做的极其复杂,成本又很高,否则就没什么价值了。

所以对粪便标本前处理方法的判断,是要看究竟想要达到什么目的?适合的就是最好的,不存在谁的方法好谁的方法不好,不要纠结那种原理好,那种原理不好;满足检查需要的方法就是最好的。有的人总是坚持说自己的粪便前处理方法优于别人,可能还没真正懂的什么是粪便检查?


粪便检查技术的选择

未来一定是许多厂家使用各种技术,生化技术、细胞技术、光谱技术,质谱技术,各种免疫学技术(酶免、胶体金,免疫荧光,化学发光等),各种分子诊断技术、DNA测序技术,脱落细胞检查等进行粪便检查。检查各种病原体、各种因子,各种肿瘤标志物等等。每种技术都有其优点,有其适用的疾病,当然也有其弱项。可能一项技术非常好的产品价格非常昂贵又操作极其复杂,则限制了其产品的使用。至于具体某一种技术或项目,需要投资者认真调查其应用前景(临床价值,收费标准等)以及竞争性技术,同类技术的竞争可能不可怕,而竞争性技术可能让你血本无归。

感染性腹泻每年中国约30亿人次,主要为病毒感染,还有细菌感染和寄生虫感染等微生物,对于不同病原体感染的治疗手段是完全不一样的,对抗生素敏感的细菌感染可能仅占腹泻的10%左右,错误的治疗方式会使病人的病情更加严重,例如错误的使用了抗生素,破坏了肠道生态平衡,不仅是腹泻的病程延长,可能还会带来其他更严重的问题。常见的病原体,轮状病毒、腺病毒、诺如病毒,菌痢,伤寒,空肠弯曲菌,阿米巴,隐孢子虫等等;应该是一组检查,因为确诊的轮状病毒感染的病人,其中可能有25%的病人合并有其他感染;旁观者也许是更重要的病原体。急性腹泻的快速检测就显得非常重要了,所以快速检测应该是一条正确的道路。腹泻病人其粪便的一些生化指标的变化,也具有较高的临床价值,但至今未见商品化的检测方案。

按照儿童每人每年腹泻三次,每次检查300-500元计算,市场价值巨大,自己计算。当然有人质疑,腹泻花这么多钱检查值不值?自己买点抗生素吃就行了;这种说法看似有道理,其实没道理,因为大部分腹泻不需要吃抗生素,甚至饿一顿就好了,滥用抗生素的恶果就不用再这里说了。

幽门螺旋杆菌感染在中国的感染率是50-70%以上,是胃癌的主要病因。全国幽门螺旋杆菌组谢勇教授的研究:粪便幽门螺旋杆菌检查结果与C13呼气试验一致。对于胃肠疾病,FOB/TF/FP/HP四联检模式应该推广,医生根据检查的结果、患者的临床表现和其他检查,做进一步的判断。目前FOB/TF/FP/HP四联检各地收费差异较大,多数省市物价在200-400元之间,如果要成为常规检查,还有待于各方面的推动,例如厂家降价,收费调整,消化系统各学组的沟通和交流,推动临床指南的改进,有望成为百亿级的市场。

对于不同类型的医疗机构,其标本量和检查项目差异也较大,所以对仪器的自动化程度和速度的要求均不一致。例如大型三甲医院每天的标本量在300-500个之间,特大型医院每天有1000个以上的标本,每个标本需要检查3-5个项目,则需要每小时600~800T以上的测试速度,一个医院配置2台以上仪器可以保证工作的顺利进行。由于三级医院有多个实验室,还需配备数台小型的粪便分析仪。

二级医院每天在标本量约50-100左右,开展项目与三级医院近似,则需要一台每小时300-400T以上的主力机型,加一台小型的仪器做急诊或主力机故障时应急。

社区医院则在每天5-20个之间,小型仪器即可满足需求。

医院消化科或疾控等单位的需求与检验科不一样,所以要根据具体项目来确定对产品的需求。

粪口传播的恶性传染病较多,仪器应具有生物安全防护的功能,标本的处理过程应该是封闭的。具有消化道疾病的患者的粪便样本是一种恶臭,远远高于正常人的粪便样本,而且有较多的传染性疾病。保护临床检验工作人员不受样本污染非常重要。


市场待挖掘

市场有多大?这个问题是投资者最核心的问题。由于粪便中携带大量的疾病信息,市场究竟有多大,应该还是取决于技术和项目本身以及推动。《肠癌筛查指南》问世已经多年,但政府的推广工作乏力,即使在推广最好的上海,易感人群约1000万人,实际参加检查人群也仅有180万人。基础研究也不足,例如对于对于国人FOB临界值的研究资料匮乏,相对于FDA50μg/ml的标准,我国的行业标准200μg/ml,可能漏检率极高,而部分欧美国家则使用25μg/ml的标准。

例如某地一个肠癌筛查的项目,则由于选择的FOB试剂灵敏度不足,导至检出率很低。由于肠癌是连续性出血,连续检查2-3次也极其重要;部分医务人员不认真学习临床指南,FOB一次阳性就要做肠镜,肠镜阴性则粗暴的认为FOB阳性是假阳性,试剂厂家的业务人员对FOB认识也不足,导至了FOB检查推广的困难。参见《粪便隐血试验筛查肠癌的几点问题》。

如果是常规检查的项目,大家可以查询卫生部网站公布的各项数据,根据人次和收费来估算该项目的市值,估计该公司的份额,来预测其市场价值。例如属于住院病人常规检查的项目,则=年住院人次*每人份价格。如果是血吸虫检查的项目,则根据疫区人口计算。一个好的项目,如果技术的实现有缺陷,其市场也无法达到预期。我目前能看到的只是冰山一角,潜在的市场价值有待被更有眼光的研究人员和创业者以及投资者开发、挖掘。

胃癌的发病率是宫颈癌的3-4倍,其恶性程度也高于宫颈癌,早期筛查更加重要,有关部门已经重视,血清四项联检合计收费约300元,市场价值巨大,或许HP检测粪便抗原玉FOB/TF联检,而血清HP则检测CagA,这种把胃癌筛查与肠癌筛查结合的方案或许能更加提升筛查的价值。


肠癌筛查

FOB筛查试验虽然是一项灵敏度和特异性均较高的检查手段、也很经济,尤其是对腺瘤的灵敏度偏低,但公众仍然期望有一种灵敏度和特异性更高的检查手段。这个项目可能是最热点的也是大家最关心的,题目太大,我尽量给大家一些相关的数据。

去年我在医药投资并购俱乐部介绍了粪便检查项目之后,先后有多家投资公司找我,强烈关注粪便筛查肠癌基因的项目,我也与朋友合作从事了一些前期的研发工作。去年4月FDA批准了美国Exactscience Co的粪便筛查肠癌基因产品上市,据新英格兰医学报道,灵密度达到92.3%以上,该公司市值持续增长;但近期由于其阳性率过高,导至其股价又持续下跌。

杭州诺辉生物技术有限公司率先融资推出了粪便筛查肠癌的项目,虽然产品还未取得产品注册证,但已经开始启动了粪便筛查肠癌基因的市场;广州康立明生物科技有限公司等多家公司在涉足或准备进入这个领域。

我也参与了苏州海苗生物技术有限公司的粪便肠癌基因检查项目,为其提供粪便标本前处理、FOB检查等支持。

美国粪便肠癌基因检查收费599美元,如此推算每年需要约240亿美元,所以一些专家质疑这种方法的经济性,因为美国FOB的收费仅30美元,欧州则只有22美元,中国仅1-2美元。我们国家的筛查方案是40-74岁人口每年或二年至少间隔检查二次以上,易感人群为6亿多人,其每年的费用约60亿。2009年结直肠癌平均发病率29.44/10万,全国约230万肠癌患者,人均治疗费用22万(大病医保报销金额)计算,总计费用为5060亿;事实上我国肠癌发病率呈直线上升的趋势,上海发病率已经高达58.98/10万,费用惊人。由于肠癌早期发现治愈率极高,所以早期筛查肠癌价值非常高,更由于直肠癌与结肠癌比例为1.5:1,筛查的价值更高于西方国家。

对肠癌的认识方面,大家有一个误区,认为欧美人吃荤肠癌发病高国人吃素发病低,殊不知东亚人吃素但发病却比西方人早12-18年;因此欧美国家临床指南和政府的肠癌筛查计划是50岁以上人群,而中国抗癌协会大肠癌专业委员会郑树版指南要求对40岁以上人群筛查肠癌,中国40岁以上人口有6亿多人,面对如此庞大的数字,经济高速的自动化设备则极其重要。

另外,肠癌发病有低龄化的趋势,30岁以下的年轻人发病率呈增高趋势,虽然这个年龄段发病率低,但对于患者来说则是100%的,对其家庭幸福的打击是致命的,所以也引发了一些讨论,这个年龄段的人该不该做检查?由于国人肠癌多为腺瘤恶变,腺瘤的恶变期为5-7年,所以对于经济条件允许的人,每年做一次粪便筛查或许可以避免家庭的灾祸,事实上检查一次FOB仅需10-20元,是可以在常规体检的时候完成的。

目前体检普遍不进行粪便检查,可能主要有三个方面的原因,一是科普不够,群众的认识不足;二,检验工作者不愿意做;三,采样不方便。所以在此也呼吁马桶的生产厂家,生产适合粪便采样用的马桶,这也是一个很大的细分的市场。


寻找真正的专家做咨询

在投资或选购的的决策过程中,找专家咨询是必不可少的过程;找到帮你做出正确判断的专家是很重要的,许多人在这方面都犯过错误,迷信专家。如何判断这个专家的意见是否正确呢?

首先看这个专家是不是这个专业领域的,是不是在该领域有多年的研究。你找一个天文学家家去咨询印第安人起源,还不如你自己上网查资料呢。可以查找这个专家的背景资料,是否在你要投资产品的领域有研究,是否以第一作者或通讯作者发表过文章,和你谈的时候,是否引用一些第三方的数据以及文献。如果都是他个人的没有数据支撑的观点,如何可信?你就是找错了专家。例如幽门螺杆菌,你可以找吕农华教授、谢勇教授、张国新教授,艰难梭菌可以找陈烨教授,李敏教授,等等。你去找一个在该领域并没有真正的成果的所谓大牛,而该大牛又喜欢误人子弟的话,活该你倒霉。

记得当初汪晓燕还在中新创投时,做粪便检查市场调查的时候,问到国内最大的一家IVD公司为什么不做粪便检查项目的时候,他们说粪便市场太小了;究竟是粪便市场太小了,还是这位被咨询的是铁石胃肠,胃肠道不生病呢?别忘记消化道肿瘤发病率占全部肿瘤的第一名,我们谁没有拉过肚子?粪便检查是一个全新的领域,在血常规、生化、化学发光等传统领域,有希森美康、贝克曼、罗氏等巨头,根据他们的份额,可以计算自己可以蚕食多少,甚至是多少残羹冷炙;而粪便检查则不能这样计算。

例如寄生虫我国有记录的有193种,一个连10%都数不出来的专家,他的讲的话有意义吗?光学专家和软件专家都认为技术上不可以实现的东西,所谓的检验专家说可以实现就实现了?用了几十年显微镜的人就搞得懂E=MC2和戴了几十年眼镜搞得懂E=MC2有什么分别?真的以为自己是资深影迷就可以做张艺谋、范冰冰了。

我们也看到有的投资公司,在听信了某些专家的意见后,投资了拿到产品注册证三年以上,但一个真正的用户都没有的企业,也许这家企业在未来能转运一些时日,但按照投资领域的规则,这样的企业或许是不应该投的;虽然对赌最后你成了大股东,但人生四大悲你已经占了25%。

2015美国肠癌筛查指南,推荐每年查2次以上FOB,每3年查一次粪便肠癌基因检查,每5年一次软乙状结肠镜检查,每10年一次结肠镜检查。参见《美国癌症协会2015年度报告》

FOB是肠癌筛查的基础,同时,由于粪便肠癌基因检查灵敏度很高,假阳性较多,需要参考FOB检查的结果。所以,粪便肠癌基因检查与FOB检查应该是一体的,是相互配合的,而不是割裂开的,不是像某些分子诊断工作者宣称的FOB是被淘汰的技术。

由于粪便标本核酸提取工作量巨大,该项目的成功推广,也需要高通量自动化粪便核酸提取仪的问世。


肠道微生态

中国历史有一个非常著名的拍马屁的故事:粪谀。《北史·恩幸传》

北齐武成帝时,帝宠和士开,官员竞相趋附。士开病,医曰:“大王患伤寒极重,应服‘黄龙汤’(即陈年粪液)。士开为难,恰逢士人探望士开,士人曰:“此事甚易,大王不必迟疑,吾先尝。”士开遂饮之,病愈。

肠道微生态作为近年最热的研究内容之一,备受消化、儿科、营养、慢病管理等领域专家以及医药、保健品企业的高度关注,美国政府亦在今年5月份推出了5.21亿美元的国家微生物组计划,全球生命科学领域掀起了肠道微生态研发的热潮。根据调查,近80%的消化科医生认为菌群移植在未来有广阔的前景。由于该领域的研究刚刚兴起,我们国家是有优势的,之前我们认为中医比西医使用粪菌移植早1700年,但最近一位学者研究发现,中医在西周时期就开始研究粪便治疗了,还取了个非常好听的名字:金汁。

对于肠道微生物代谢的研究,浙江农科院王欣研究员与苏州海路生物技术有限公司合作,把其三十多年的基础研究成果转化为临床应用,建立了世界上第一套《肠道微生态快速活性检测》系统,人体肠道微生物代谢活性的高通量体外检测系统是由体外发酵系统和功能检测系统两部分组成。和目前市场上常规采用的粪便菌群高通量测序方法相比,人体肠道微生物代谢活性体外检测系统是根据体外肠道模型(In Vitro Human Gut Model)模拟人体结肠菌群发酵的原理,体外建立小型批量发酵系统。在小型发酵系统中,加入多种待测试碳水化合物或者蛋白质,在37度厌氧条件下模拟肠道内环境发酵48小时,检测肠道细菌利用不同碳水化合物的速度,发酵后短链脂肪酸(SCFA)的生成量和种类。并通过测定粪便和发酵后双歧杆菌、乳酸杆菌的变化情况,推断个体肠道细菌对不同碳水化合物的降解利用的差异,从而找出个体肠道微生物最适合利用的碳水化合物,实现精准医疗。

已经有多位著名的消化科医生与之合作。由于肠道微生态代谢检测,能直接指导患者和健康人保健需求的饮食调整,因此受到了多学科临床医生和科研工作者的关注,尤其是健康管理公司有望在短期内成为最大的客户群。(涉及商业秘密,在此不展开讨论)



来自华大基因的肠道微生物检测方法发明人覃俊杰创立的深圳谱元科技有限公司于2016年1月获得了风险投资;其曾经的一些同事,还有一些从事近似业务的公司也获得了风险投资的青睐。谱元公司采用宏基因组方法,直接检测肠道微生态的微生物组成和功能。根据覃俊杰和王欣两位专家的合作研究成果,肠道微生态组成复杂、个体差异大,同时还影响着不同种类益生元对人体的保健效果。

相信在不久的将来,面向肠道微生态的代谢检测、宏基因组检测将逐步走向临床,在相关疾病的诊断和治疗方面发挥重要作用。


总结:

粪便标本携带大量的信息,粪便检查自动化是未来的必然趋势。大家必须充分认识到,首先粪便检查不等于粪便镜检,应该有更多的技术用于诊断各种疾病,甚至是确诊试验,而不再是辅助检查,例如粪便幽门螺旋杆菌抗原的检查就可以补充和替代C13呼气试验,按照人均节约100元收费,全国则是数百亿。轮状病毒、腺病毒,诺如病毒等使用胶体金技术快速检查是可以作为病原学诊断的依据。粪便FOB、粪便转铁蛋白、粪便幽门螺旋杆菌、粪便钙卫蛋白联合检查也许会成为未来的发展趋势,按照目前的收费标准,四项联检的收费超过了300元,按照2015年全国住院和门诊人次计算,其市场价值巨大,或许一个更经济的价格更便于四联检成为常态化。当然,市场是做出来的,不是算出来的,投资的成败在于市场做了多大而不是算的有多大,越是非常大的市场垄断性则越强,对于创业的公司来说反而不一定是好事。

粪便的市场价值在于新技术的应用整合,而不是一味的盯着镜检,由于项目太多,无法一一道来,投资者可以根据这个思路去分析。粪便检查自动化市场还处于小学生阶段,不管你现在成绩优劣,还是你处于幼儿园阶段,你都不需要关心别人的成绩,别人的成绩与你无关,只需要坚持把自己的作业做好,你就会成为学霸。

粪便检查自动化将还处于早期阶段,仅仅为了钱去投资粪便检查的项目,也许还不够,还需要更多的爱心和事业心,医者仁心,需要视人类健康事业为己任。欢迎同行与我们进行各类合作,共同发展人类的健康事业。人体不是器官和组织,也不是分子;任何一种检查手段都应该为临床诊断和治疗指路,这样的检查才更有意义,你仅仅提供医生一堆数据有什么意义?

在并购成为一种趋势的时候,为什么罗氏、雅培等跨国公司在中国的并购极少极少呢?这需要我们中国整个检验医学领域内的所有人士深思。

最后引用樊代明院士的一段话作为结束语:什么是医匠,什么是专家,什么是大家,差别在哪里?医匠只知道自己会做什么,不知道别人会做什么,还其乐无穷,时不时可能批评人家几句,甚至瞧不起别人。专家呢?专家是知道自己不会做什么,但知道别人会做什么。我自己会那点不值一提,把别人会的学过来就成了专家。大家是什么?大家知道自己不会做什么,也知道别人不会做什么,还知道全世界都不会做什么,但知道将来应该做什么。他把将来要做的现在开始做,将来不就成了大家了吗。